CƠ CHẾ PHÂN TỬ CỦA DI CĂN TRONG UNG THƯ
Theo số liệu GLOBOCAN 2018, gánh nặng ung thư tại Việt Nam ngày càng nghiêm trọng, trong đó ung thư phổi là nguyên nhân chính gây nên tử vong trong các loại ung thư chiếm tỉ lệ khoảng 25%. Nguyên nhân một phần do ung thư giai đoạn đầu thường không có triệu chứng rõ ràng, diễn tiến tương đối chậm và âm thầm, người bệnh chỉ có thể phát hiện sớm khi chủ động làm xét nghiệm gen hoặc sinh hoá máu. Đến khi bướu lớn hay di căn, mới có thể chẩn đoán được bằng khám lâm sàng hay các xét nghiệm hình ảnh.
Bài viết này sẽ tóm tắt cơ chế phân tử của hiện tượng di căn trong ung thư, qua đó sẽ làm sáng tỏ những đặc tính lâm sàng của di căn và cho thấy vai trò của các xét nghiệm phân tử trong chẩn đoán và điều trị ung thư di căn.
Mục lục
TÍNH ĐẶC TRƯNG CỦA DI CĂN
Di căn thường xảy ra ở ung thư giai đoạn muộn, khi các tế bào ung thư tách ra khỏi khối u chính và xâm nhập vào hệ thống máu, hệ bạch huyết hoặc các mô xung quanh. Các tế bào ung thư có thể di chuyển xa khỏi khối u ban đầu và hình thành các khối u mới khi chúng định cư và phát triển ở một bộ phận khác của cơ thể. Do đó có thể nói ung thư di căn rất đa dạng.
Tuy nhiên, một số vị trí di căn điển hình có tính hướng đến cơ quan chuyên biệt bao gồm:
- Ung thư vú có xu hướng lan đến xương, gan, phổi, thành ngực và não
- Ung thư phổi có xu hướng lan đến não, xương, gan và tuyến thượng thận
- Ung thư tuyến tiền liệt có xu hướng lan đến xương
- Ung thư đại tràng và trực tràng có xu hướng lan đến gan và phổi
- Ung thư thận có xu hướng lan đến phổi và xương
CƠ CHẾ UNG THƯ DI CĂN
Tương đối đa dạng, các cơ chế di căn bao gồm:
1. Di căn theo đường bạch huyết:
Các tế bào ung thư theo dòng bạch huyết dừng lại tại các hạch đầu tiên, trong tổ chức hạch, chúng thường nằm trong các xoang bạch huyết ở vùng vỏ hạch. Tại đây, ban đầu chúng thường gây phản ứng viêm hạch mạn tính không đặc hiệu.
Trong tổ chức hạch các tế bào ung thư thay đổi ở các trạng thái sau:
- Có thể bị tiêu huỷ
- Ở lại hạch và nằm im trong trạng thái yên lặng
- Ở lại hạch và phát triển thành ổ di căn hạch
- Vượt qua các hạch, qua mạch bạch huyết đến các hạch ở xa hơn và đi vào dòng máu, cho nên phổi là nơi dễ bị di căn nhất. Các khối ung thư ở lồng ngực và trong bụng (ung thư phổi , dạ dày , thực quản ) có thể xâm lấn vào trong ống ngực gây di căn ở hạch dưới đòn trái. Khi hạch ở vùng này to cần phải xem xét một cách cẩn thận vì có thể đó là biểu hiện đầu tiên của một ung thư bên trong cơ thể
2. Di căn theo đường máu
Thường di căn theo đường tĩnh mạch hơn động mạch vì ở thành tĩnh mạch có nhiều các mạch bạch huyết đi vào và chúng tạo thành đám lớn ở dưới tế bào nội mô, cho nên ngoài khả năng xâm lấn trực tiếp vào tĩnh mạch nhỏ tân tạo, tế bào ung thư còn vào tĩnh mạch gián tiếp qua đường bạch mạch trên.
Di căn theo đường máu phụ thuộc vào hệ thống chi phối của các loại tĩnh mạch của cơ quan có khối u nguyên phát:
- Kiểu phổi hay kiểu I: Ung thư tại phổi, tế bào ung thư qua tĩnh mạch phổi vào tim trái, vào đại tuần hoàn để di căn vào tất cả các phủ tạng (gan, não, xương, thận…)
- Kiểu gan hay kiểu II: Các tế bào ung thư đi vào tĩnh mạch trên gan, tĩnh mạch chủ dưới, tim phải rồi vào phổi gây di căn.
- Kiểu tĩnh mạch chủ hay kiểu III: Ung thư ở các cơ quan không thuộc hệ thống cửa như tử cung, thận …tế bào ung thư vào tĩnh mạch chủ gây di căn ở phổi.
- Kiểu tĩnh mạch cửa hay kiểu IV: Ung thư ống tiêu hoá theo đường tĩnh mạch cửa di căn gan (kiểu II) sau đó lại từ gan di căn đến phổi (kiểu II) sau đó lại vào đại tuần hoàn và gây di căn (kiểu IV).
3. Di căn qua các khoang cơ thể
Di căn qua khoang cơ thể (khoang màng phổi , khoang màng bụng) là cách các tế bào có thể di chuyển nhờ các dịch trong các khoang này vận chuyển chúng đi . Cách lan toả này giải thích được hiện tượng các tế bào ung thư hay di chuyển từ dạ dày vào buồng trứng (gọi là u Krukenberg, do Krukenberg mô tả năm 1896) vào phúc mạc, túi cùng. Tuy vậy các di căn này không loại trừ vẫn có thể là di căn theo đường bạch huyết.
Ở hộp sọ nơi không có các mạch bạch huyết thì di căn qua đường hố tự nhiên là điều chắc chắn, các tế bào u thần kinh đệm ác tính vào trong não thất đến dịch tuỷ não và gây nhiều ổ di căn.
4. Di căn do cấy truyền
Là hiện tượng xảy ra khi các dụng cụ hay găng tay phẫu thuật dính và mang tế bào ung thư đến nơi khác, di căn theo đường này rất hiếm gặp. Brandes và cộng sự đã thấy một trường hợp mổ ung thư vú rồi lấy một mảnh da đùi để tạo hình vết mổ sau đó vài tháng một khối ung thư vú xuất hiện trên sẹo ở vùng lấy da đùi.
CÁC BƯỚC DI CĂN
Trong ung thư, di căn qua đường máu và đường bạch huyết là hai cơ chế thường thấy nhất, một số bước của di căn qua đường máu và bạch huyết như sau:
Bước 1: Đầu tiên là các tế bào phải là tế bào có khả năng di căn.
Bước 2: Các tế bào này sẽ phát triển thành dòng tế bào ung thư (clonally) là nhóm tế bào riêng biệt. Chúng phát triển mạnh do sự phân chia liên tục.
Bước 3: Tế bào ung thư sẽ tự di chuyển đến mạch bạch huyết, mạch máu hay các khoang cơ thể.
Bước 4: Dịch bạch huyết và máu sẽ đưa tế bào từ ổ nguyên phát tới các vị trí xa hơn trong cơ thể. Ở đó, tế bào gắn vào và bắt đầu phát triển khối u mới .Trong hệ thống tuần hoàn, tế bào ung thư phải tránh khỏi việc bị loại trừ bởi các tế bào miễn dịch như tế bào lymph T, tế bào giết tự nhiên và đại thực bào.
Bước 5: Tạo thành cục nghẽn mạch ung thư do các tế bào di căn có thể tiết ra các chất gây nghẽn mạch.
Bước 6: Với quá trình xâm lấn, tế bào ung thư vượt qua vách mao mạch, phá huỷ màng đáy bằng cách tiết ra men collagenase hoà tan fibronectin, lamin.
Bước 7: Sau đó các tế bào ung thư sẽ tự phân chia, tăng sản tạo thành các đám nhỏ gọi là di căn vi thể.
Nói rõ hơn về cơ chế di căn của tế bào ung thư qua đường máu, chúng ta còn có cơ chế EMT thúc đẩy di căn. Cơ chế EMT là cơ chế mà tế bào ung thư thay đổi các tính chất của tế bào biểu mô thành các tính chất của tế bào trung mô, cụ thể là khả năng xâm lấn và di căn. Trong quá trình đó, những tế bào luân lưu trong dòng máu (CTC) được hình thành để các tế bào ung thư có thể xâm lấn và di căn sang những vị trí khác trong cơ thể. Việc tìm ra các tế bào CTC hay các mảnh DNA của chúng trong dòng máu mở ra một ngành nghiên cứu và ứng dụng đầy triển vọng gọi là “sinh thiết lỏng”.
YẾU TỐ THÚC ĐẨY DI CĂN
- Gene thúc đẩy di căn (các đột biến drivers)
Trong ung thư phổi, đột biến gen thường gặp nhất là đột biến EGFR với các đột biến allele như mất đoạn exon 19, đột biến điểm exon 21 L858R, đột biến điểm exon 20 T790M. Ngoài ra, một số ít (5%) bệnh nhân còn được phát hiện có sự bất thường ở gen ALK. Các gen này được goi chung là gen thúc đẩy di căn (drivers) và có sự khác biệt của các gen này đối với những bệnh nhân ung thư phổi có hút thuốc và không hút thuốc. Những người ung thư phổi không hút thuốc thường biểu hiện những đột biến gen: đột biến EGFR (45%), hợp nhất EML4-ALK và đột biến HER2. Đối với những người ung thư phổi có hút thuốc, đột biến KRAS là đột biến phổ biến nhất với 30-43%. Việc làm xét nghiệm để phát hiện loại đột biến gen trong ung thư sẽ giúp cho bác sĩ dễ dàng hơn trong việc quyết định phương pháp điều trị, ví dụ như sử dụng thuốc điều trị trúng đích hoặc liệu pháp miễn dịch có thể được xem xét.
2. Hiện tượng dọn đường di căn
Một cơ chế khác của tế bào ung thư khi di căn là cơ chế dọn đường cho di căn. Đó là khi khối u ung thư chuẩn bị một môi trường thuận lợi ở cơ quan thứ cấp cho sự di căn của khối u nguyên phát. Cơ quan thứ cấp cung cấp các điều kiện thuận lợi cho sự tăng trưởng, và cuối cùng là di căn, trong một môi trường xa lạ và thù địch đối với các tế bào khối u nguyên phát. Việc phát hiện ra hốc tiền di căn đã thúc đẩy nghiên cứu mới về điều trị di căn tiềm năng, bao gồm cả nỗ lực ngăn chặn dòng chảy từ các khối u nguyên phát đến các hốc trước di căn ở các cơ quan thứ cấp và các kết hợp khác nhau của các liệu pháp được sử dụng trước đó.
Vậy nên, việc hiểu được cơ chế phân tử của ung thư di căn sẽ phần nào giúp bệnh nhân ung thư biết được tầm quan trọng của việc xét nghiệm ra các loại đột biến gen thúc đẩy di căn đồng thời cũng hiểu được tầm quan trọng của sinh thiết lỏng trong ung thư giai đoạn di căn là cơ sở để điều trị trúng đích cũng như điều trị bằng liệu pháp miễn dịch.
Tài liệu tham khảo về xét nghiệm sinh thiết lỏng ctDNA – Hỗ trợ điều trị trúng đích cho bệnh nhân ung thư giai đoạn muộn
http://Sinh Thiết Lỏng ctDNA – Hy vọng trong điều trị ung thư giai đoạn muộn Guardant360
Tài liệu tham khảo:
Bài thuyết trình của bác sĩ Nguyễn Duy Sinh “Cơ chế phân tử của ung thư di căn” trong buổi hội thảo tại bệnh viện quốc tế Vinmec với chủ đề “Cập nhật xét nghiệm sinh học phân tử trong điều trị ung thư phổi không tế bào nhỏ”.
http://www.hoihohaptphcm.org/index.php/benh-nhan/402-ung-thu-phoi-lieu-benh-nhan-co-quyen-hy-vong
http://www.benhvien103.vn/vietnamese/bai-giang-chuyen-nganh/giai-phau-benh-ly—y-phap/ung-thu/1144/
